Enfermedades raras: el síndrome de Phelan-Mcdermid

El pasado 28 de febrero se celebró el Día Mundial de las Enfermedades Raras. El síndrome de Phelan-Mcdermid forma parte de la lista de enfermedades raras que afectan en España a 3 millones de personas.

En 2008 se estableció el Día Mundial de las Enfermedades Raras. Esta conmemoración se lleva a cabo en diversos lugares del mundo y habitualmente se realiza el 29 de febrero (a menos que sea bisiesto, como en 2015). Durante este día se hacen diferentes actividades para dar mayor visibilidad a las enfermedades raras, o aquellas que afectan a una proporción reducida de la población.

Sin embargo en cada país las «enfermedades raras» tienen definiciones legales diferentes. En Europa , por ejemplo, se considera rara a una enfermedad que afecta a 1 de cada 2.000 personas. En Estados Unidos a aquella que sufren menos de 200.000 personas, mientras que en Japón a la que afecta a menos de 50.000. Aunque en Italia no existe una definición legal de «enfermedad rara», se considera como enfermedad rara a aquella que afecta desde 1 de cada 20 mil habitantes hasta 1 de cada 200 mil habitantes. La mayor parte (80%) de las enfermedades raras son genéticas, aunque otras, son el resultado de infecciones y alergias, o debido a causas degenerativas y proliferantes.

La Organización Europea Para las Enfermedades Raras (EURORDIS) estima que existen entre 5.000-7.000 distintas enfermedades raras, y que estas tienen una prevalencia (el número de personas viviendo con una enfermedad en un momento dado) de entre el 6% y 8% de la población en la Unión Europea, es decir, afectan entre 44 y 59 millones de europeos.

Síndrome de Phelan-McDermid

El síndrome de deleción 22q13.3 (síndrome de Phelan-McDermid, PMS) es un trastorno de neurodesarrollo caracterizado por un retraso del desarrollo, crecimiento normal o acelerado.

La mayor parte de los niños afectados presentan una discapacidad cognitiva (más o menos grave) en el aprendizaje y el lenguaje. Presentan dismorfias faciales menores, tales como uñas de los pies delgadas y quebradizas (78%); manos grandes (68%); pies grandes; orejas prominentes y no muy bien formadas (65%); y otras características que no son evidentes al examen visual como gran tolerancia al dolor (86%); convulsiones (porcentaje desconocido); anomalías de la médula espinal; visión central pobre, etc. La hipotonía, los problemas de alimentación, y retraso del desarrollo suelen ser los síntomas más tempranos de identificar en este síndrome.

Algunos de los pacientes con Phelan-McDermid presentan ciertos trastornos del espectro autista, aunque de las investigaciones más recientes se ha concluido que el comportamiento de los niños con PMS no encaja dentro de los criterios de autismo clásico.

Al margen de los principales rasgos clínicos estos pacientes pueden sufrir otras manifestaciones clínicas o patologías, que además del tiempo de consulta con neurólogos, endocrinos, genetistas, pueden requerir la atención especializada adicional de otros especialistas, así como otras pruebas complementarias, que a veces no se realizan por falta de recursos o desconocimiento. Determinados problemas asociados como crisis convulsivas, problemas cardíacos o respiratorios se abordan con tratamientos convencionales. La capacidad de comunicación en estos pacientes es bastante determinante para su capacidad de ser autónomos. Los deportes adaptativos, la musicoterapia y la integración sensorial aumentan la conciencia del niño.

Causas del síndrome de Phelan-Mcdermid

El PMS está causado principalmente por diferentes deleciones en tamaño (pérdidas de material genético) en la región cromosómica 22q13.3. En menor medida  también puede producirse como consecuencia de una traslocación no equilibrada entre cromosomas (siendo uno de ellos el cromosoma 22), por la formación de un cromosoma en anillo (al estabilizarse por la pérdida del material genético)o inversión que afectan el brazo largo del cromosoma 22 o por mutaciones puntuales (uno a varios nucleótidos) que afecten a un único gen, el gen SHANK3. La proteína codificada por este gen juega un rol importante en la maduración y estabilización de las sinapsis entre neuronas en el cerebro. La pérdida de una copia del gen SHANK3 parece la causa principal de la deleción 22q13.

De momento, no podemos establecer la existencia de otros factores genéticos o ambientales importantes en la patogenia de este síndrome. En la mayor parte de los casos se trata de una mutación espontánea, de novo, donde la deleción afecta a la región terminal del brazo largo del cromosoma 22 (el cromosoma paterno en 75% de los casos). Aunque, existe también una forma hereditaria debida a traslocaciones cromosómicas familiares involucrando el cromosoma 22.

Diferentes estudios hasta la fecha, parecen señalar que no existe una clara relación, salvo para algún rasgo clínico, entre el tamaño de la deleción y la mayor o menor severidad del espectro clínicos en esta patología. Si bien, datos recientes parecen señalar la existencia de un grave deterioro neurológico, regresión y el trastorno bipolar en pacientes adolescentes y adultos, sugiriendo que el fenotipo de PMS puede evolucionar con la edad.

Hasta la fecha, el espectro clínico en PMS ha sido generalmente estudiado profundamente en la niñez y la evolución del fenotipo en edad adulta se ha documentado en muy pocos casos. Observaciones longitudinales ayudará a los médicos para construir un modelo del síndrome más útil clínicamente, permitiendo que el tratamiento temprano y un apropiado cuidado del paciente. Para ello, es importante disponer de grandes cohortes de estos pacientes. El Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del Hospital Universitario La Paz dispone en colaboración con diferentes centros clínicos españoles, y la Asociación de PMS España de una cohorte en torno al centenar de pacientes.

No conocemos la prevalencia del síndrome de microdeleción 22q13.3 en España, probablemente se encuentra infra-diagnosticada tanto clínicamente, como a nivel de laboratorio. Existe un registro internacional de pacientes de PMS, en el que colabora la Asociación PMS España.. En general, en recientes trabajos se ha estimado una frecuencia de 0,28% en 15.000 niños con discapacidad intelectual, autismo y/o defectos congénitos. Y es que desde el punto de vista genético, esta anomalía a menudo no es visible en el cariotipo y para establecer su diagnóstico exige técnicas de citogenética molecular, como el FISH (hibridación por fluorescencia in Situ) o técnicas de biología molecular como MLPA (Multiplex ligand dependent Probe Amplification).

Por otro lado esta la llegada de los microarrays, basados en la hibridación genómica comparada (CGH array: aCGH). Son una técnica relativamente nueva que se emplea para el análisis del genoma en búsqueda de ganancias y pérdidas de material cromosómico. Este método tiene una resolución y un rendimiento clínico mayor que técnicas de citogenética clásica (10-1000 veces).

Investigación y resultados

Como comentábamos anteriormente, la esperanza en muchas de estas enfermedades raras pasa por el componente de la investigación básica antes de poder trasladarse a la investigación clínica y de ahí a la asistencia clínica. Las líneas de investigación sobre SHANK3, el gen responsable de este síndrome, han permitido desarrollar modelos celulares y animales que prometen nuevos tratamientos para el síndrome de Phelan Mc-Dermid y para el autismo.

De hecho, La evidencia de estudios preclínicos en el ratón y modelos humanos neuronales con deficiencia en SHANK3 sugieren que IGF-1 (insulin-likegrowth factor-1), es capaz de revertir la plasticidad sináptica y el los déficits motores de aprendizaje en un grupo seleccionado de pacientes con PMS.

En definitiva, individuos con el síndrome de Phelan McDermid deben recibir atención médica de rutina de su médico de atención primaria. No obstante, la revisión y seguimiento multidisciplinar por un genetista clínico, neuropsiquiatras en centros especializados ayudará a mejorar su calidad de vida. Así por ejemplo, la terapia física y ocupacional y el ejercicio les ayudan a mejorar la coordinación y la fuerza. También puede ser conveniente aplicar estrategias que mejoren la  comunicación, tratamientos de ortodoncia para la mala oclusión dental y medicamentos para tratar la hiperactividad, ansiedad, etc. En este sentido se está promoviendo la consolidación de ciertas consultas multidisciplinares iniciales de evaluación para caracterizar sistemáticamente, con pruebas genéticas y de neuroimagen, etc.

Las evaluaciones periódicas serán necesarias para actualizar a los profesionales de la evolución de los pacientes y por otra parte a los padres para recibir nueva información sobre este síndrome. La creación de una asociación de pacientes afectos, como la Asociación PMS España, permite a las familias darse apoyo mutuo, compartir su conocimiento sobre la enfermedad, la prevención y los tratamientos de la misma y hacerlo llegar al resto de ciudadanos.

Dr Julián Nevado Blanco, PhD, MBA

Responsable de Genómica Estructural y Funcional

INGEMM (Instituto de Genética Médica y Molecular). Hospital Universitario la Paz

Investigador IdiPaz y CIBERER.

Referencias:

1. Kolevzon A, Bush L, Wang AT, Halpern D, Frank Y, Grodberg D, Rapaport R, Tavassoli T, Chaplin W, Soorya

L, Buxbaum JD. A pilot controlled trial of insulin-like growth factor-1 in children with Phelan-McDermid

syndrome. Mol Autism. 2014 Dec 12;5(1):54. doi: 10.1186/2040-2392-5-54.

2.- Phelan K, McDermid HE (2012) The 22q13.3 deletion syndrome (Phelan-McDermid syndrome).

MolSyndromol2, 186-201

3.- Phelan K, Betancur C (2011) Clinical utility gene card for: deletion 22q13 syndrome. Eur J Hum Genet 19

4.- Sarasua SM et al. (2011) Association between deletion size and important phenotypes expands the genomic

region of interest in Phelan-McDermid syndrome (22q13 deletion syndrome). J Med Genet 48, 761-766

5.-Dhar SU et al. (2010) 22q13.3 deletion syndrome: clinical and molecular analysis using array CGH.

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https://pmsiregistry.patientcrossroads.org

www.omim.org